玄奘大师的西行路线是沿河西走廊的丝绸之路，过火焰山、穿大沙漠、翻越大雪山，从现在新疆的吐鲁番、阿克苏、拜城一线，经（现在的）哈萨克斯坦、乌兹别克斯坦、阿富汗，再向东南经现今的巴基斯坦进入北印度。由于大师没有拿到唐王朝的通关文书，所以他的西行，除了要经受大自然恶劣环境的折磨外，还要经历许多想像不到的险阻与考验。有的官员欢迎他，都好心地劝他放弃西行，另有些官员，比如凉州都督李大亮发觉玄奘大师逃走，便叫李昌拿着公文追来，李昌被大师矢志求法的意志所感动，不顾个人前程与安危，撕毁文书，催大师快走。大师没有向导，后来有一位胡人前来请求受戒，作玄奘大师的弟子，充当向导，送大师通过五个烽火台。大师大喜，遂以衣服等物什换得马一匹，随后又与胡人调换熟悉西域路径的老马，师徒二人登程上路。为了躲避官兵，只得绕道而行，夜间露宿在沙漠中。那胡人先是提刀在大师的身后走动，后又劝大师“沙漠漫漫，关卡森严，最好返回”。又张弓搭箭相威胁，始终没有动摇大师西行的决心，他只好跪在师父面前告辞回家。玄奘大师好言安抚他，还把惟一的一匹马送给了胡人。

黄沙漫漫，杳无人烟，只有玉门关外五座烽火台每隔百里一座，虎视眈眈。除了烽火台内，便找不到可饮用的淡水。奇形怪状的烽燧间响着鬼哭似的风声，狂风大作，飞沙走石，只能凭借马粪和尸骨辨认方向，艰难行进。时行百余里，迷失了方向，解水袋饮水时，由于水袋太重，一时失手，水全流空了，欲返回第四烽火台重新取水。转念又想，先曾发誓“若不至天竺，终不东归一步，宁可就西而死，岂东归而生”，仍坚持向西而进。四顾茫然，鸟兽俱绝，心仍无所惧，只是苦于无水，饥渴难忍，四日五夜，滴水未沾，倒卧在沙中。遂向观音祈祷：“玄奘此行，不求钱财，无冀名利，但为无上正法来耳，仰惟菩萨慈念众生，以救苦为务。这点苦对我算得了什么？”至第五夜，忽有凉风吹来，顿觉清醒，勉强前行数十里，遇一丰盛水草处，停息一日，又走了两天路程，方走出了大沙漠。

玄奘大师在流沙中备受危难，由于意志坚决，终安然走出，到达伊吾（哈密）。遇见汉僧，伊吾国王得到消息，派人接至寓所，热情款待。玄奘在瓜州逗留时，曾对僧人讲经数十日，西域各国商人对玄奘大师无不钦佩，并将他欲去天竺求经的消息带了回去，因此，西域各国早就知道了玄奘其人，无不翘首以待。

贞观元年，大师二十七岁。当时，高昌国出使伊吾的使者即将回国，得到大师到来的消息后，立即报告国王。

高昌国国王得到消息后，立即发文，请伊吾王护送玄奘到高昌国。日夜兼程，换良马，经六日赶到高昌王城。高昌城就在火焰山附近，其实火焰山并没有火焰，而是赤地炎炎，气温极高（现在的吐鲁番城）。高昌国王的热情高过了火焰山，他令文武百官和王妃侍女列队出迎，并供养大师于后宫的重阁宝帐，请求大师长住国中，并拜为国师。这样停留了十几天，大师告辞，国王仍不允许，大师说：“我所以西行，是为了大法，现在遭到你的阻难，我只好把骨头留给大王，我的神识你未必留得住。”说后绝食，三日之内，滴水未进。第四天，高昌王见大师气息渐弱，才深感愧惧，向大师谢罪，允许大师西行，惟愿以兄弟相称，与佛结缘。大师见他信仰虔诚，便停留了一个多月，为王室成员讲《仁王般若经》。讲经之日，高昌王每天亲自捧着香炉，跪着迎送大师。法会圆满后，高昌王为大师备二十四封书信和礼品作为通关之用，恭送大师启程。

玄奘大师又经历了千难万险，过阿着尼国，翻越了银山，在山的西面碰到一伙强盗，大师和同行的人把财物尽数送给强盗。又走了十几里路，到断崖边住宿时，发现走在他们前面几十个商人，都被杀掉，旷野上仅留遗骸，而财产都被劫走。之后不久，又遇突厥贼人，抢掠大师之后，因为分赃不均引发内讧，自斗而散。